EL META-ANÁLISIS

Para tomar una decisión, ya sea clínica o terapéutica, es conveniente disponer de información. Esta información está en la literatura médica, pero aproximadamente 20000 revistas médicas diferentes publican al año unos 2 millones de artículos. Si apilásemos todos esos artículosÿnÿcanzarían el 0.5 km. de altura.

Esta gran cantidad de información hace que el extraer datos de la literatura médica que resulten útiles para la práctica asistencial sea una labor costosa que requiere mucho tiempo y esfuerzo, tanto para su recopilación, como para leerla y analizara.

Además, no es infrecuente que al hacer búsquedas bibliográficas, se encuentren resultados discrepantes en estudios sobre el mismo tema. Ello plantea el tomar una decisión de elección sobre un resultado u otro, para lo cual no siempre se tienen criterios claros. Existe una diversidad importante en la calidad de los artículos publicados, no todos son comparables entre sí: es diferente el diseño de la investigación llevada a cabo en cada caso, y la calidad metodológica, es decir, la rigurosidad científica. Es un problema conocido, por ejemplo, la elección del tamaño muestral pudiendo ser suficientes unos cuantos sujetos, como ocurrió cuando se utilizó por primera vez la penicilina, o puede ser necesario un gran número de individuos si el efecto que se pretende medir es pequeño.

Por todo esto, resulta necesario revisar de una forma crítica todo la literatura de la que disponemos y resumirla, y para hacerlo existen diferentes alternativas:


1- La revisión narrativa:

Incluye los artículos de revisión, los capítulos de texto y tienen un carácter eminentemente cualitativo. Esta subjetividad puede ser beneficiosa si tenemos la suerte de que, el artículo de revisión o el capítulo de libro en cuestión, hayan sido elaborados por un experto con capacidad para realizar una aportación personal importante. Pero también puede ser peligrosa porque la selección de los artículos originales realizada puede estar sesgada y dirigida a los autores más conocidos, o a las revistas más prestigiosas, porque las revisiones carecen del rigor metodológico de una revisión original y porque proporcionan información poco precisa o incompleta acerca de la metodología de los estudios revisados.


2- Las recomendaciones de los grupos de expertos:

Suelen constituir las conclusiones bien de una reunión de panel de expertos que se sientan a una mesa con una agenda de problemas que resuelven en una sesión, o bien de conferencias de consenso, con un debate que termina con la formulación de conclusiones y elaboración de protocolos. También se pueden obtener a través del trabajo con grupos nominales, técnica Delphi, etc. Son también de carácter cualitativo y subjetivo.


3- Análisis de puntuación o método de voto:

Propuesto por Light y Smith es una primera aproximación a las revisiones de carácter cuantitativo. Se basa en el escrutinio y consiste en comparar cuántos estudios confirman o rechazan una hipótesis en escrutinio: es un recuento de positivos, negativos y no concluyentes.

Es decir, si tengo 7 estudios que apoyan una teoría, 2 que no y 4 resultados no concluyentes, diría que, en general, la hipótesis es aceptada.

El problema que plantea este método es que se contabilizan igual estudios con distinta potencia que no deberían por sus características contribuir en igual medida al resultado final. Además, el hecho de que lleguen a un resultado concluyente o no, puede depender más del tamaño muestral que tengan cada uno de los estudios individuales que se están utilizando, que del efecto que está midiendo.


4- Revisiones sistemáticas y meta-análisis:

Una revisión sistemática es la aplicación del método científico a la recopilación, evaluación y resumen de todos los estudios relevantes sobre un mismo tema. Cuando se aplican técnicas estadísticas a una revisión sistemática estamos haciendo meta-análisis.

Se puede definir, pues, meta-análisis como el método cuantitativo sistemático que combina estadísticamente los resultados de los distintos estudios, con el objeto de extraer información que no podría obtenerse de cualquiera de los estudios individualmente.

Hace ya bastantes décadas, padres de la estadística como Pearson, Yates, Fisher o Cochran desarrollaron técnicas para combinar los resultados de distintos estudios, pero es Glass en 1976 quien acuña el término meta-análisis para definir " el análisis de los análisis" o " el análisis estadístico de un gran número de resultados de trabajos individuales con el propósito de integrar hallazgos obtenidos".

Inicialmente, el meta-análisis fue aplicado a los ámbitos de la pedagogía y la psicología; su introducción en medicina fue posterior, pero su utilización ha ido creciendo exponencialmente (fig. 1). Si se realiza una revisión en Medline del número de meta-análisis publicados encontramos antes de 1982 aproximadamente uno al año, entre 1982 y 1985 unos 15 anuales, y en 1986, 21 publicaciones. Dando un salto hasta 1991, en este año aparecen ya 431 meta-análisis publicados en Medline, y a partir de 1992 más de 500 al año.



En 1995 la Biblioteca Nacional de Medicina de los EEUU, que gestiona Medline, concedió al meta-análisis el rango de "tipo de publicación", confiriéndole la misma categoría que a los ensayos clínicos, etc.

Esto ha facilitado su introducción en la comunidad científica, pero no, por ello, ha estado libre de controversias o de abusos en su aplicación, lo que quizá le haya dado cierto descrédito en algunos ámbitos.

El meta-análisis en medicina comenzó por aplicarse a los ensayos clínicos, fundamentalmente, a los de evaluación de medicamentos. El ensayo clínico prospectivo aleatorio, es el mejor diseño de estudio para demostrar que un fármaco es más eficaz que otro, pero, a veces, el tamaño muestral es tan pequeño, que el ensayo clínico carece de potencia estadística para detectar diferencias clínicamente importantes.

En consecuencia, resulta habitual la publicación de ensayos clínicos cuyos resultados no permiten llegar a conclusiones estadísticamente significativas. Para resolver este problema puede recurrirse al meta-análisis.

Recientemente, se ha extendido la aplicación del meta-análisis a los estudios observacionales. El retraso en su utilización ha sido debido a la dificultad que plantea el combinar estudios con diseños diferentes (transversales, de cohortes, casos y controles).
Un ejemplo clásico de meta-análisis es el publicado en 1988 en el New England Journal of Medicine. Está realizado con los resultados de 26 ensayos clínicos con el propósito de demostrar la eficacia del tamoxifeno en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres de más de 50 años.

En la tabla 1 pueden verse los tamaños muestrales de cada uno de los trabajos utilizados y su OR( odds ratio, razón de ventaja o razón de riesgo).

Es preciso recordar que la OR, mide el efecto beneficioso obtenido (o no) por el tratamiento ensayado, de modo que:
- OR = 1: el tratamiento ensayado no modifica el curso de la enfermedad.
- OR > 1: efecto perjudicial posible del tratamiento ensayado.
- OR < 1: efecto beneficioso posible del tratamiento ensayado.

Estudio	Número de sujetos	OR	Estudio	Número de sujetos	OR
1	189	0.79	14	1227	0.65
2	1454	0.98	15	2.47	1.07
3	1102	0.92	16	203	0.79
4	1005	0.78	17	199	0.13
5	390	0.91	18	60	0.70
6	261	0.91	19	131	0.79
7	1084	0.78	20	567	0.90
8	245	0.71	21	1762	0.91
9	175	0.73	22	145	0.93
10	272	0.72	23	229	0.76
11	85	0.74	24	472	0.88
12	338	0.59	25	176	0.56
13	274	0.86	26	140	0.83

Tabla 1.
El meta-análisis está hecho, por lo tanto, con un total de 12861 pacientes.

En la figura 2 puede verse la representación gráfica del mismo, de manera que cada una de las líneas horizontales representa un ensayo clínico, estando en el eje de ordenadas el tamaño muestral de cada uno de ellos. En el eje de abscisas está la OR representada, en este caso en escala logarítmica de 0,1 a 2 y cada uno de los puntos centrales representa la OR obtenida para cada uno de los ensayos clínicos.



Cada uno de estos puntos se acompaña de una línea horizontal. Es la representación gráfica del intervalo de confianza (IC) del 95% de la OR.

El IC es una medida de la información contenida en un resultado. Intervalos de confianza muy amplios contienen muy poca información, y al contrario; dependen del tamaño muestral. De forma muy genérica puede decirse que de estudios con un tamaño muestral pequeño se obtienen IC muy amplios y viceversa. En cualquier caso, los IC que incluyen el valor "1", independientemente del valor puntual obtenido para la OR, no permiten concluir ningún efecto claro del tratamiento ensayado, porque la información que de ellos se obtiene es que los efectos de ese tratamiento ensayado pueden tener en el 95% de los casos una OR inferior o superior a "1", y, por lo tanto, pueden ser beneficiosos o perjudiciales.

En este caso, excepto uno, todos los IC se extienden a ambos lados de 1, con lo que no nos ofrecen resultados concluyentes.

Sin embargo, prácticamente todas las estimaciones puntuales de OR están a la izquierda del 1, con lo que parece intuirse un efecto protector del tamoxifeno.

Efectivamente, al realizar el M-A, con la totalidad de pacientes de los 26 ensayos, es decir con 12861 mujeres, se hace una agrupación ponderada de todos los estudios, y se obtiene una OR = 0,84, con un IC del 95% de entre 0,8 y 0,9. Es decir, que el tamoxifeno consigue en mujeres de más de 50 años con cáncer de mama, una reducción de la mortalidad del 16%, y que en el 95% de los casos a los que se aplique el tratamiento esta reducción de la mortalidad estará entre el 10% y el 20%.

Otro ejemplo clásico de M-A, el publicado por Lan y cols en 1992, también en el New England Journal of Medicine, sobre el efecto de la estreptoquinasa en el infarto agudo de miocardio (IAM), hecho con 33 ensayos clínicos realizados, a su vez, entre 1959 y 1988 (fig.3).

La variación del tamaño de los IC de la OR es mayor que en el caso anterior, al ser mayor la diversidad de tamaños muestrales. El estudio más pequeño (Fetcher, 1959) analiza tan solo los resultados sobre 23 pacientes, mientras que el ISIS-2 (1988) y el GISSI-1 (1986), constan respectivamente de 17187 y 11712 sujetos.

El resultado final del meta-análisis, que en total cuenta con 36974 individuos, es el de una OR de 0,76 con un IC del 95% de (0,71-0,80). Es decir, que la estreptoquinasa es capaz de reducir la mortalidad en el IAM un 24%, con un IC del 95% de (20%-29%).

La figura 4 muestra el mismo meta-análisis del ejemplo anterior, sólo que no se trata de un meta-análisis convencional, sino de uno acumulativo.



En él, el primer ensayo clínico no está representado, el segundo sería la "suma" del primero y el segundo, el tercero del primero el segundo y el tercero, y, así, sucesivamente hasta el final donde obtenemos el mismo resultado que con el anterior.

¿Qué nos permite ver este tipo de meta-análisis?

Pues que si se hubiese realizado antes, se habría obtenido un resultado estadísticamente significativo, es decir, se habría demostrado que la estreptoquinasa es eficaz para reducir la mortalidad en el IAM ya en 1971, año en el que finaliza el tercer ensayo clínico de los incluidos, puesto que con el meta-análisis acumulativo de los tres primeros ensayos se obtiene ya una OR con un IC del 95% inferior a "1".

A medida que se van incluyendo más ensayos clínicos en el meta-análisis la significación estadística va aumentando y, así, se logra un valor p < 0.05 en 1971, se llega a p < 0.01 en 1973, y se alcanza p < 0.001 en 1975.

Los ejemplos mencionados hasta el momento, tanto el del tamoxifeno como el de la estreptoquinasa, hacen referencia a meta-análisis aplicado a ensayos clínicos.

La aplicación del meta-análisis a los estudios observacionales es posterior a su utilización con los ensayos clínicos, porque estos últimos son más rigurosos metodológicamente. Se añade, por lo tanto, la dificultad de la combinación de estudios con distintos diseños.

Uno de los primeros meta-análisis realizados con estudios observacionales publicados (Preventive Medicine: 1991) es el diseñado para mostrar la influencia de la administración de estrógenos (EO) en mujeres postmenopáusicas en la aparición o no de enfermedad coronaria posterior (fig.5).



Este meta-análisis incluye un trabajo original de casos y controles hospitalario, otro de casos y controles poblacional, un estudio transversal, uno prospectivo de control interno y otro de control externo. El primero de ellos supone el trabajar con una muestra global de pacientes de mayor riesgo (pacientes seleccionadas en el hospital), el diseño de casos y controles es de peor calidad metodológica que cualquiera de los prospectivos para el fin que se pretende demostrar, y el que menos información aportaría, que sería el transversal, en este caso concreto es un estudio riguroso puesto que el diagnóstico de enfermedad coronaria está hecho con técnicas angiográficas y en todos los demás es clínico.

Pero de la realización de este tipo de análisis a la luz de los resultados obtenidos, puede concluirse que uno de los objetivos que puede pretenderse de la realización de un meta-análisis, es, ya no sólo el conseguir un resultado globalizador, sino también el intentar explicar inconsistencias de los distintos resultados de investigaciones previas.

Visto todo esto, se puede decir que los objetivos del meta-análisis son: aumentar el poder de los estudios individuales, resolver incertidumbres cuando existen desacuerdos entre distintos artículos, contestar a cuestiones no plantreadas al inicio de los ensayos clínicos y desarrollar nuevas hipótesis y planificar nuevos estudios.